(Este artículo fue traducido, adaptado e impreso con autorización del grupo de revistas de Jobson Publishing).

Este nuevo sistema novedoso podría marcar un avance significativo para el cuidado de los ojos.

Por Melissa Barnett, OD

El uso de lentes de contacto como sistemas de administración de fármacos oculares se introdujo por primera vez como una idea hace décadas. A medida que las lentes de contacto han avanzado, el pensamiento que alguna vez fue futurista de las lentes de contacto para administración de medicamentos ahora se está convirtiendo en una realidad. Este artículo analiza cómo las mejoras en los lentes de contacto han ayudado a generar el camino para una nueva ola de sistemas de administración de fármacos.

Fondo

Somos conscientes de que la discapacidad visual y las enfermedades oculares tienen una alta prevalencia en todo el mundo y pueden ser debilitantes. Según el National Eye Institute, la cantidad estimada de personas afectadas por las enfermedades oculares más comunes se duplicará entre 2010 y 2050. ¹ Estas afecciones incluyen retinopatía diabética, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad y cataratas. Las modalidades de tratamiento modernas para la enfermedad ocular van desde gotas oculares líquidas convencionales y medicamentos oculares hasta inyecciones invasivas en el vítreo y procedimientos quirúrgicos para la eliminación de áreas dañadas y dispositivos de implante. ^2-4

Las gotas para los ojos han sido tradicionalmente el método estándar para administrar medicamentos. Desafortunadamente, una gran desventaja de las gotas es su baja biodisponibilidad de menos del 5%. ⁵ Eso no es todo. Una revisión histórica ilustró que las gotas para los ojos están asociadas con una administración pulsátil, con una amplia gama de concentraciones tisulares. ⁶ Esta variabilidad es indeseable, particularmente en el caso del tratamiento crónico del glaucoma con moléculas de corta duración de acción. Las gotas para los ojos, para uso a largo plazo, conllevan el mismo riesgo asociado con cualquier medicamento administrado por un paciente crónico, que requiere la adherencia al tratamiento.

Con respecto a la aplicación de gotas, la adherencia del paciente a la terapia se ve afectada por una variedad de problemas, incluido el costo del medicamento, la accesibilidad, la disponibilidad, el régimen, la conveniencia, la incomodidad o irritación iatrogénica, la contaminación de la punta del gotero y los efectos secundarios. ⁷ A veces, la mala comunicación o comprensión de por qué se recomienda el medicamento es la causa de la falta de cumplimiento. ⁸ Igualmente importante es la instilación adecuada de las gotas para los ojos, que solo un subconjunto más pequeño de pacientes realiza correctamente. ^9-11 Las enfermedades sistémicas como la artritis reumatoide avanzada, la falta de destreza, el temblor, la reducción de la fuerza de agarre, la pérdida o deformidad de los dedos y la mala puntería pueden dificultar la instilación de gotas para los ojos y provocar el desperdicio del producto.

Las gotas tienden a tener un volumen excesivo, ya que una dosis suele ser de 20 µL a 50 µL, más grande que el espacio precorneal de aproximadamente 7 µL. ¹² Por lo general, aproximadamente solo del 1% al 5% del fármaco aplicado se absorbe en el ojo. ¹³ Los sistemas de administración de fármacos oculares están diseñados para superar las limitaciones de las gotas de varias maneras, incluido el tiempo de residencia prolongado, la administración pulsátil reducida, la administración controlada y la administración local mejorada al segmento posterior.

La aplicación de lentes esclerales como dispositivos de administración de fármacos se ha ilustrado con la ventaja de un gran depósito de líquido. Los lentes esclerales proporcionan un entorno protegido en el que la superficie de la córnea está continuamente bañada en líquido sin conservantes. Estas lentes son inherentemente estables para proporcionar una penetración ocular duradera de un fármaco. Los principales perjuicios de los lentes esclerales incluyen el manejo y el costo. ¹⁴

Varias publicaciones han informado del uso de lentes esclerales como sistemas de administración de fármacos oculares. Específicamente, los infiltrados corneales se han tratado con antibióticos sin conservantes enriquecidos tópicos en el cuenco del cristalino. ¹⁵ Los antibióticos sin conservantes en el cuenco de un lente escleral de uso continuo han ayudado a tratar los defectos epiteliales persistentes. Se han utilizado ¹⁶ agentes anti-VEGF en el cuenco de un cristalino escleral para tratar la neovascularización corneal. ^17,18 Además, las células madre en un soporte de lente escleral se han utilizado en el tratamiento de quemaduras químicas en un modelo animal. ¹⁹

Metodología de diseño

Existen varias metodologías diferentes que se pueden utilizar para desarrollar lentes de contacto terapéuticos, cada una con sus propias ventajas y desventajas.

Método de remojo. 

Este enfoque simple y rentable implica remojar los lentes de contacto en una solución de fármaco, que luego es seguido por la absorción y liberación del fármaco en la película lagrimal antes y después de la lente. ²⁰ Hay varios factores que afectan la capacidad del depósito de fármaco, incluido el contenido de agua, el grosor del cristalino, el peso molecular del fármaco, el tiempo de remojo y la concentración del fármaco en la solución.

Se han realizado importantes investigaciones en esta área. Un estudio, que exploró la captación y liberación de maleato de timolol y tartrato de brimonidina mediante el método de remojo, encontró que este sistema de administración de fármacos puede ser un método factible para controlar la presión intraocular (PIO) entre pacientes con glaucoma. ²¹ Los investigadores encontraron que 30 minutos de uso por día durante dos semanas condujeron a una reducción de la PIO. Este tratamiento corresponde a una dosis de colirio 10 veces menor.

Existen limitaciones a este enfoque que también deben tenerse en cuenta. Las investigaciones han demostrado que los fármacos o polímeros de alto peso molecular, como el ácido hialurónico, no penetran en los canales acuosos de las lentes de contacto. Como resultado, este enfoque no ha demostrado ser efectivo para el tratamiento del ojo seco. ²⁰ Otro desafío es la baja afinidad que las lentes de contacto han demostrado por la mayoría de los fármacos oftálmicos como el maleato de timolol, el ácido clorhídrico de olopatadina y el tartrato de brimonidina. Las lentes retienen estos medicamentos de manera deficiente y los liberan rápidamente, seguidos de una fuerte disminución.

Impresión molecular 

Esta técnica, que utiliza lentes de contacto de hidrogel, combina el fármaco con monómeros funcionales que se reorganizan e interactúan con las moléculas del fármaco. Después de la polimerización, el fármaco se elimina de la lente de contacto, lo que da como resultado sitios de memoria macromolecular con una alta afinidad por el fármaco y una mayor capacidad de carga del fármaco. ²⁰ El patrón de liberación del fármaco se puede adaptar en función de la composición del monómero. Si bien este enfoque es prometedor, existen límites para su uso. La estructura altamente reticulada del hidrogel impacta tanto en el rendimiento óptico como físico de la lente de contacto. El desgaste prolongado también está limitado debido a la insuficiente permeabilidad a iones y oxígeno causada por una disminución en el contenido de agua. ²⁰

Lentes cargados de nanopartículas coloidales 

Este método crea lentes de contacto cargados de nanopartículas que pueden administrar medicamentos a un ritmo controlado durante un período de tiempo prolongado. Utilizando varias nanopartículas coloidales, los investigadores han desarrollado lentes de contacto terapéuticos que no solo ofrecen una administración prolongada de fármacos, sino también comodidad. ²⁰ Por ejemplo, se han centrado varios esfuerzos en las nanopartículas poliméricas. Un equipo de investigación que estudia el tratamiento del glaucoma incorporó nanopartículas de triacilato de glicerilo propoxilado cargadas con timolol en lentes de contacto. El perfil de liberación in vitro mostró que el fármaco estuvo presente durante un mes. ²² Además, los estudios en animales demostraron una reducción de la PIO. ²³ Sin embargo, también se observó una reducción en la permeabilidad de iones y oxígeno, así como un aumento en el módulo de almacenamiento.

Se han usado ciclodextrinas para lograr la administración continua de agentes hidrófobos. Los datos de un estudio en animales demostraron un aumento en el tiempo de residencia del fármaco. Los investigadores también observaron una mayor concentración del fármaco en el líquido lagrimal y el humor vítreo en comparación con las lentes de hidrogel y las gotas para los ojos convencionales. ²⁴

Los liposomas, que son biocompatibles y biodegradables, tienen una variedad de aplicaciones de administración de fármacos y se ha realizado una extensa investigación para comprender mejor su potencial para las lentes de contacto terapéuticas. En un estudio, los investigadores encapsularon liposomas de dimiristoilfosfatidilcolina cargados con lidocaína en una lente de contacto y encontraron que la lidocaína se libera durante aproximadamente ocho días. ²⁰ Otros datos encontraron que las lentes de hidrogel con dos capas de liposomas liberaban el fármaco hasta por 30 horas. Comparativamente, 10 capas demostraron liberación de fármaco durante hasta 120 horas. ²⁵ Es importante señalar que, si bien estos resultados tienen potencial, los liposomas multicapa disminuyeron la permeabilidad al oxígeno y al dióxido de carbono de las lentes de contacto.

Otra vía de estudio prometedora involucra la microemulsión y las micelas, que tienen potencial debido a su estabilidad termodinámica, alta capacidad de carga del fármaco, mayor humectabilidad y capacidad para adaptar fácilmente el patrón de liberación del fármaco. ²⁰

Uso de la vitamina E

Para abordar algunas de las limitaciones asociadas con los lentes de contacto liberadores de fármacos, se está investigando el papel de la vitamina E. Además de ser biocompatible, la vitamina E es hidrófoba y presenta baja solubilidad en agua. Por tanto, se ha utilizado para ralentizar la velocidad a la que se libera un fármaco. ²⁶

Un estudio mostró que la liberación de timolol se extendió significativamente al aumentar la carga de vitamina E; sin embargo, también planteó un desafío para la permeabilidad al oxígeno y a los iones. ²⁰ Otro equipo de investigadores creó lentes de contacto de dexametasona con un 30% de carga de vitamina E, lo que prolongó la duración de la liberación del fármaco durante nueve días. ²⁷

Si bien la adición de vitamina E es prometedora como un medio para retardar la liberación de varios agentes hidrófilos, tiene sus propias limitaciones que deben tenerse en cuenta. Estos incluyen una reducción en la permeabilidad de iones y oxígeno y un aumento en el módulo de almacenamiento y la adsorción de proteínas debido a sus propiedades hidrófobas. ²⁰

Desarrollos nuevos y futuros

Con la investigación en curso y una comprensión cada vez mayor de las posibles aplicaciones clínicas, continúan los avances en los sistemas de administración de medicamentos para lentes de contacto. Recientemente, se aprobó la primera lente para la administración de fármacos en Japón y Canadá. Llamado Acuvue Theravision con Ketotifen (Johnson & Johnson Vision), es un lente desechable diario para pacientes que experimentan picazón en los ojos debido a conjuntivitis alérgica. Se están realizando ²⁸ ensayos de la lente por la FDA.

Hasta el 20% de la población de EE. UU. Experimenta alergias oculares. A nivel mundial, la prevalencia es similar. Los resultados de dos ensayos de fase III que evaluaron la lente de contacto liberadora de antihistamínicos (etafilcon A con 0.019 mg de ketotifeno) demostraron que los pacientes que usaban lentes tenían puntuaciones medias de picazón más bajas después de la exposición a alérgenos en comparación con los que usaban lentes no medicinales. ²⁹ En los ensayos clínicos, se previno la picazón hasta por 12 horas. ³⁰ La aprobación de este novedoso sistema de suministro de lentes de contacto es un avance significativo, que destaca el potencial para corregir la visión y proporcionar intervenciones terapéuticas simultáneamente para los usuarios de lentes de contacto.

Otro desarrollo prometedor en la administración de fármacos de lentes de contacto es la vista ( S ustained I nnovative G laucoma y Ocular H ypertension T ratamiento) programa clínico, que busca el tratamiento de leve a moderada glaucoma y la hipertensión ocular. El ensayo de fase IIa SIGHT-1 evaluó LLT-BMT1 (MediPrint Ophthalmics), una lente liberadora de fármacos para el tratamiento del glaucoma que utiliza el fármaco bimatoprost aprobado por la FDA. ³¹Este proceso permite la impresión de fármacos y capas de barrera en la superficie de la lente para controlar la cinética de liberación por difusión de los fármacos. Cinco pacientes se sometieron a tratamiento con una lente LLT-BMT1 en cada ojo durante siete días de forma continua. Los participantes del estudio eran usuarios de lentes de contacto neófitos con una edad promedio de 77,4 años.

El estudio demostró fuertes señales de seguridad con un 100% de tolerabilidad y sin eventos adversos significativos. Los investigadores también encontraron que la incidencia de hiperemia entre los participantes del estudio fue menor que la observada para las gotas de bimatoprost, un enfoque estándar de atención para esta afección. ³¹ Los datos de SIGHT-1 también indicaron que una sola dosis tiene eficacia, lo que llevó al inicio de SIGHT-2, un estudio de fase IIb más amplio. También hay planes para un estudio de Fase III para explorar más a fondo el potencial de este enfoque de tratamiento.

Los investigadores también están explorando los lentes de contacto liberadores de latanoprost como un medio para reducir la PIO en pacientes con glaucoma. Los datos preclínicos han demostrado que la administración continua de latanoprost a través de lentes de contacto es al menos tan eficaz como la solución oftálmica de latanoprost diaria. ³² Este estudio de eficacia de monos glaucomatosos evaluó lentes de contacto de dosis baja y alta liberadoras de latanoprost. Los investigadores informaron que la solución oftálmica de latanoprost condujo a una reducción de la PIO de 5,4 ± 1,0 mm Hg el día tres y una reducción máxima de la PIO de 6,6 ± 1,3 mm Hg el día cinco. Comparativamente, los lentes de contacto de dosis baja liberadores de latanoprost redujeron la PIO en 6,3 ± 1,0 mm Hg, 6,7 ± 0,3 mm Hg y 6,7 ± 0,3 mm Hg en los días tres, cinco y ocho, respectivamente. Los lentes de dosis alta redujeron la PIO en 10,5 ± 1,4 mm Hg (día tres), 11,1 ± 4,0 mm Hg (día cinco) y 10,0 ± 2,5 mm Hg (día ocho). ³² Es necesario realizar más estudios para comprender mejor la seguridad, la eficacia y la dosis ideal de este sistema.

Los pacientes que se someten a cirugía ocular, como cataratas o LASIK, deben seguir estrictas pautas postoperatorias para evitar complicaciones. Esto a menudo incluye el uso de gotas para los ojos; sin embargo, como se mencionó anteriormente, no siempre se administran correctamente o con la frecuencia requerida. Los lentes de contacto que administran medicamentos antiinflamatorios, antibióticos y analgésicos de manera uniforme a lo largo del tiempo se están investigando actualmente como una forma de mejorar el cuidado postoperatorio de estos pacientes, así como de aquellos que sufren abrasiones corneales. ³³

Otra área en la que los lentes de contacto liberadores de fármacos podrían tener un impacto significativo es en el tratamiento de la inflamación ocular, una de las principales causas de ceguera. Actualmente, el estándar de atención son las soluciones oftálmicas tópicas, como las gotas oftálmicas de dexametasona. Sin embargo, los efectos secundarios, así como la necesidad de una administración frecuente, pueden dificultar la adherencia.

En un esfuerzo por encontrar un mejor sistema de administración, los investigadores desarrollaron una lente de contacto que libera dexametasona. Los modelos animales han demostrado que este enfoque es un tratamiento seguro y eficaz para la inflamación ocular anterior. ³⁴ Los investigadores informaron que los lentes inhibieron la neovascularización e inflamación corneal inducida por sutura durante siete días y la uveítis anterior inducida por lipopolisacáridos durante cinco días. Si bien se necesita más investigación, las lentes liberadoras de dexametasona podrían resultar un tratamiento eficaz para la inflamación ocular y un sistema prometedor de administración de fármacos.

Aplicaciones clínicas

En cuanto a la aplicación en la clínica, existen múltiples estrategias de manejo para pacientes con enfermedad del ojo seco, alergias oculares estacionales, glaucoma o infección ocular, por ejemplo. En general, suele ser seguro iniciar el siguiente protocolo y proceder de acuerdo con sus hallazgos caso por caso. Antes del examen ocular, proporcione un cuestionario sobre los síntomas oculares para informar mejor el proceso de evaluación. Una vez identificada la condición del paciente, ofrezca varias opciones de manejo, incluidas las lentes de contacto para la administración de medicamentos, y revise los riesgos y beneficios de cada una.

Si tanto el médico como el paciente optan por seguir la ruta de las lentes de contacto de administración de medicamentos y el paciente no es un usuario existente, realice una capacitación en la aplicación y extracción de las lentes, revise el programa de uso de las lentes y proporcione instrucciones por escrito al paciente. Los lentes de contacto blandos para administración de medicamentos generalmente se pueden dispensar el mismo día. Sin embargo, una lente de contacto para administración de fármacos escleral puede tardar unos días en fabricarse.

Después de iniciar esta forma de terapia, programe una visita de seguimiento para revisar los efectos terapéuticos de las lentes de contacto para la administración de medicamentos, el manejo de las lentes de contacto y el cumplimiento del paciente.

Los lentes de contacto liberadores de fármacos están preparados para convertirse en una opción terapéutica alternativa viable para diversas enfermedades oculares y más. A medida que continúen los avances, los médicos y sus pacientes podrán experimentar de primera mano el impacto que estos sistemas pueden tener en la salud y la calidad de vida en general.

El Dr. Barnett es optometrista principal en la Universidad de California, Davis Eye Center en Sacramento y Davis, CA. Es presidenta de la Sección de Lentes de Contacto y Córnea de la Asociación Estadounidense de Optometría, miembro de la Academia Estadounidense de Optometría, diplomado de la Junta Estadounidense de Certificación en Optometría Médica, miembro y embajador global de la Asociación Británica de Lentes de Contacto y miembro de la junta tanto del Instituto de Lentes Permeables al Gas como de la Sociedad Internacional de Especialistas en Lentes de Contacto. El Dr. Barnett es consultor de Johnson & Johnson.

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