El desarrollo de fármacos eficaces y seguros para el control de la miopía no es un futuro lejano.

Por Andrei V. Tkatchenko, MD, PhD y Tatiana V. Tkatchenko, MD

Dioptragen Therapeutics es una empresa de desarrollo de fármacos de nueva creación que se centra en la miopía. Dioptragen utiliza su plataforma de farmacogenómica patentada para identificar y probar nuevos compuestos farmacológicos que suprimen la miopía. El 15 de diciembre de 2020, la Universidad de Columbia nos otorgó una licencia exclusiva que permitió a Dioptragen comercializar una plataforma de farmacogenómica para el desarrollo de fármacos. La licencia también otorga a Dioptragen un derecho exclusivo para desarrollar gotas oculares antimiopía y otras formulaciones oftálmicas basadas en los compuestos farmacológicos identificados por la plataforma farmacogenómica.

Tanto los factores ambientales como los genéticos controlan el desarrollo de la miopía. Los estudios de población humana sugieren que los principales factores ambientales que causan la miopía humana están cerca del trabajo y la lectura. Se cree que el desenfoque óptico asociado con el trabajo cercano es la señal que impulsa el crecimiento excesivo de los ojos y causa miopía. 1,2 La asociación entre el desenfoque óptico y la miopía está respaldada por numerosos estudios en animales. Estos estudios han encontrado que la degradación de la información visual usando difusores o lentes negativos provoca un crecimiento excesivo de los ojos y miopía en especies tan diversas como peces, pollos, musarañas arborícolas, monos, cobayas y ratones. 3

Aunque el aumento de la prevalencia de la miopía en las últimas décadas se atribuye principalmente a la exposición cada vez mayor de los niños pequeños al trabajo cercano, se ha demostrado que tanto los factores ambientales como los genéticos contribuyen al desarrollo de la miopía. 4 Además, un estudio reciente ha demostrado la existencia de genes que modulan el impacto de los factores ambientales miopíagenos en el desarrollo del ojo refractivo. 5 Un mayor apoyo para la interacción gen-ambiente en el desarrollo de la miopía proviene de estudios de perfiles de expresión génica, que han descubierto que el desarrollo de la miopía se acompaña de cambios a gran escala en la expresión génica en el ojo. Esto sugiere que el trabajo cercano activa las vías de señalización molecular en el ojo que estimulan el crecimiento excesivo del ojo, lo que lleva al desarrollo de la miopía.6 Varios estudios han revelado que el ojo responde a cambios locales en el desenfoque óptico con cambios locales en la tasa de crecimiento. Esto sugiere que la información sobre el desenfoque óptico se resume en toda la superficie de la retina, lo que crea una señal integrada que regula el crecimiento del ojo. 7,8 Esto demuestra que la cascada de señalización que regula el desarrollo del ojo refractivo se encuentra dentro del ojo mismo y no requiere retroalimentación del cerebro.

Las opciones de tratamiento aprobadas actualmente para la miopía se limitan principalmente a la corrección óptica con gafas o lentes de contacto. La corrección óptica con lentes correctivos monofocales, que es la opción de tratamiento más utilizada para la miopía, no detiene la progresión de la miopía y no previene las complicaciones patológicas cegadoras asociadas con la enfermedad. 9,10 Varias intervenciones clínicas experimentales basadas en la óptica que están destinadas a ralentizar la progresión de la miopía, como anteojos con lentes bifocales, lentes de contacto multifocales y lentes de ortoqueratología, han demostrado ser prometedoras. Sin embargo, estas opciones de tratamiento tienen una eficacia relativamente baja. 11

Plataforma de farmacogenómica para el desarrollo de fármacos contra la miopía

Dioptragen ha desarrollado una plataforma de farmacogenómica para identificar fármacos capaces de suprimir el desarrollo de la miopía (Figura 1). ¹²Utilizamos la genética de sistemas para identificar los genes, las redes genéticas y las vías de señalización subyacentes al desarrollo del ojo refractivo y a la miopía. Este enfoque de genética de sistemas implicó la identificación de genes expresados ​​diferencialmente en ojos de animales con miopía inducida experimentalmente utilizando perfiles de expresión génica de genoma completo y la identificación de genes relacionados con la miopía en ratones y humanos mediante mapeo genético y estudios de asociación de genoma completo basados ​​en genes.

Caracterizamos las redes reguladoras de genes que subyacen al desarrollo del ojo refractivo de referencia y la emetropización ocular guiada visualmente. También encontramos que las vías de señalización subyacentes a la respuesta del ojo al desenfoque óptico positivo (que suprime la miopía) y al desenfoque óptico negativo (que promueve el desarrollo de la miopía) se propagan a través de dos cascadas de señalización muy distintas. Extendimos estas observaciones a varias especies de vertebrados y demostramos que las cascadas de señalización subyacentes al desarrollo de la miopía están altamente conservadas evolutivamente en todas las especies de vertebrados, incluidos los humanos.

Luego utilizamos nuestro vasto conjunto de datos de genes asociados a la miopía generados durante estos estudios para reconstruir las redes reguladoras de genes que controlan el desarrollo de la miopía. La información sobre estas redes de genes se utilizó luego para desarrollar una plataforma de farmacogenómica patentada para el desarrollo de fármacos contra la miopía. Esta plataforma puede identificar compuestos farmacológicos que pueden suprimir las vías de señalización que promueven el desarrollo de la miopía y estimulan las vías que inhiben el desarrollo de la miopía.

La cartera de medicamentos de Dioptragen

Dioptragen ha identificado más de 130 compuestos farmacológicos con potencial antimiope (Figura 2). Estos compuestos farmacológicos se dividieron en varias categorías prioritarias en función de su potencial previsto para suprimir la miopía y los efectos secundarios conocidos o previstos. La plataforma de farmacogenómica recogió atropina como uno de los compuestos antimiopes y se colocó en el grupo de los 20 primeros. Dioptragen utiliza actualmente modelos animales para realizar estudios preclínicos sistemáticos de los fármacos candidatos identificados por la plataforma de farmacogenómica. La compañía ha completado estudios preclínicos iniciales de los seis medicamentos principales, que pertenecen a seis clases de medicamentos novedosos que no estaban implicados anteriormente en el control de la miopía. Estos estudios han demostrado su alta eficacia y buenos perfiles de seguridad. Si bien cinco de estos medicamentos aún se encuentran en etapas preclínicas de desarrollo.

Referencias

1. Charman WN. Visión cercana, retrasos de acomodación y miopía. Ophthalmic Physiol Opt 1999; 19: 126-133.
2. Gwiazda JE, Hyman L, Norton TT y col. Acomodación y factores de riesgo relacionados asociados con la progresión de la miopía y su interacción con el tratamiento en niños COMET. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 2143-2151.
3. Troilo D, Smith EL, tercero, Nickla DL, et al. IMI – Informe sobre modelos experimentales de emetropización y miopía. Invest Ophthalmol Vis Sci 2019; 60: M31-M88.
4. Wojciechowski R. Naturaleza y crianza: la compleja genética de la miopía y el error de refracción. Clin Genet 2011; 79: 301-320.
5. Tkatchenko AV, Tkatchenko TV, Guggenheim JA, et al. APLP2 regula el error de refracción y el desarrollo de la miopía en ratones y seres humanos. PLoS Genet 2015; 11: e1005432.
6. Summers JA, Schaeffel F, Marcos S, Wu H, Tkatchenko AV. Integración funcional de tejidos oculares y desarrollo ocular refractivo: mecanismos y vías. Exp Eye Res 2021; 108693.
7. Smith EL, 3er. Prentice Award Lecture 2010: Un caso de estrategias de tratamiento óptico periférico para la miopía. Optom Vis Sci 2011; 88: 1029-1044.
8. Troilo D, Gottlieb MD, Wallman J. La privación visual causa miopía en polluelos con sección del nervio óptico. Curr Eye Res 1987; 6: 993-999.
9. Ong E, Grice K, Held R, Thorn F, Gwiazda J. Efectos de la intervención con gafas en la progresión de la miopía en niños. Optom Vis Sci 1999; 76: 363-369.
10. Walline JJ, Jones LA, Sinnott L, et al. Un ensayo aleatorio del efecto de las lentes de contacto blandas en la progresión de la miopía en niños. Invest Ophthalmol Vis Sci2008; 49: 4702-4706.
11. Wildsoet CF, Chia A, Cho P, et al. IMI – International Myopia Institute: Intervenciones para controlar el inicio y la progresión de la miopía. Invest Ophthalmol Vis Sci2019; 60: M106-M131.
12. Tkatchenko TV, Tkatchenko AV. Enfoque farmacogenómico para el desarrollo de fármacos antimiopía: las vías abren el camino. Trends Pharmacol Sci2019; 40: 834-853.

FUENTE: Review of Myopia Management